A proteína spike do SARS-CoV-2 pode ser responsável pela síndrome da COVID longa?

 O SARS-CoV-2 infecta células por meio da ligação de sua proteína spike ao seu receptor de superfície nas células-alvo e resulta em sintomas agudos envolvendo especialmente os pulmões, conhecidos como COVID-19. No entanto, evidências crescentes indicam que muitos pacientes desenvolvem uma condição crônica caracterizada por fadiga e sintomas neuropsiquiátricos, denominada COVID longa. A maioria das vacinas produzidas até agora para COVID-19 direciona células de mamíferos por meio de mRNA ou um vetor de adenovírus para expressar a proteína spike, ou administra a proteína spike recombinante, que é reconhecida pelo sistema imunológico, levando à produção de anticorpos neutralizantes. Publicações recentes fornecem novas descobertas que podem ajudar a decifrar a patogênese da COVID longa. Um artigo relatou inflamação perivascular em cérebros de pacientes falecidos com COVID-19, enquanto outros mostraram que a proteína spike poderia danificar o endotélio em um modelo animal, que poderia romper um modelo in vitro da barreira hematoencefálica (BHE) e que pode cruzar a BHE, resultando em inflamação perivascular. Além disso, a proteína spike parece compartilhar epítopos antigênicos com chaperons moleculares humanos, resultando em autoimunidade e pode ativar receptores Toll-like (TLRs), levando à liberação de citocinas inflamatórias. Além disso, alguns anticorpos produzidos contra a proteína spike podem não ser neutralizantes, mas podem alterar sua conformação, tornando-a mais propensa a se ligar ao seu receptor. Como resultado, questiona-se se a proteína spike que entra no cérebro ou é expressa por células cerebrais poderia ativar a microglia, sozinha ou em conjunto com citocinas inflamatórias, uma vez que os anticorpos protetores não poderiam atravessar a BHE, levando à neuroinflamação e contribuindo para a COVID longa. Portanto, há uma necessidade urgente de entender melhor os efeitos neurotóxicos da proteína spike e considerar possíveis intervenções para mitigar os efeitos prejudiciais relacionados à proteína spike no cérebro, possivelmente por meio do uso de pequenas moléculas naturais, especialmente os flavonoides luteolina e quercetina.

Palavras-chave: ACE2, Anticorpos, Barreira hematoencefálica, Cérebro, Coronavírus, Células endoteliais, Receptor, Proteína Spike

Introdução

O SARS-CoV-2 infecta as células ligando-se primeiro ao seu receptor de superfície, a enzima conversora de angiotensina 2 (ACE2), por meio de sua proteína corona spike [ 1 ]. A proteína S é trimérica e catalisa a fusão entre a membrana viral e a da célula hospedeira; este trímero de “pré-fusão” tem três domínios de ligação ao receptor (RBD), enquanto a estrutura pós-fusão expressa glicanos ligados a N que podem servir para proteger contra respostas imunes [ 2 ]. A infecção então leva a uma resposta imune complexa que envolve a liberação de uma “tempestade” [ 3 , 4 ] de citocinas pró-inflamatórias [ 3 – 11 ], especialmente IL-6 [ 12 – 15 ] e IL-1β [ 16 , 17 ] levando ao desenvolvimento de COVID-19 [ 3 , 18 ]. A maioria dos pacientes infectados desenvolve anticorpos contra a proteína spike, mas a proteção imunológica contra o SARS-CoV-2 pode envolver mais do que anticorpos neutralizantes [ 19 ].

Um estudo prospectivo com mais de 3.000 membros saudáveis ​​do Corpo de Fuzileiros Navais dos EUA concluiu que os soropositivos ainda poderiam ser infectados, mas tinham apenas 20% de risco de reinfecção subsequente em comparação com aqueles que eram soronegativos [ 20 ]. Não se sabe se os indivíduos que são reinfectados não desenvolvem anticorpos neutralizantes suficientes ou se não possuem algum outro aspecto da imunidade antiviral. Novos dados de indivíduos imunizados indicam que a taxa de reinfecção varia dependendo do tipo de vacina usada [ 21 ]. Há evidências emergentes de neutralização reduzida de algumas variantes do SARS-CoV-2 [ 22 ].

Hipótese/Teoria

Alguns dos efeitos nocivos do SARS-CoV-2, especialmente no cérebro, podem ser devidos à ação direta da proteína Spike, agindo sozinha ou em conjunto com outros mediadores, como citocinas inflamatórias, nas células-alvo.

Síndrome da COVID longa

É agora reconhecido que muitos pacientes infetados com SARS-CoV-2 desenvolvem uma síndrome pós-aguda alguns meses após a infeção inicial conhecida como “COVID pós-aguda” [ 23 ] ou “COVID longa” [ 23 – 26 ]. A COVID longa ocorre em 30–50% dos pacientes com COVID [ 23 , 27 – 30 ] e é caracterizada por sintomas multissistémicos, principalmente fadiga persistente e comprometimento cognitivo [ 31 ] que variaram consideravelmente entre os pacientes [ 32 ] e foram mais comuns com o aumento da idade e sexo feminino [ 29 ]. Estes sintomas persistentes não devem ser confundidos ou mal interpretados como infeção persistente que foi relatada em hospedeiros imunocomprometidos [ 33 ]. No entanto, os pacientes com COVID longa não se recuperaram mesmo 7 meses após a infeção e continuam a sofrer principalmente de sintomas sistémicos e neurológicos [ 34 ].

A COVID prolongada está particularmente associada a problemas neurológicos [ 35 – 43 ], neurodegenerativos [ 38 , 44 , 45 ], psiquiátricos [ 46 – 52 ] e cognitivos [ 47 – 57 ], especialmente confusão mental [ 23 , 25 , 26 , 46 , 58 – 62 ]. De facto, mais de 90% dos pacientes que foram inicialmente hospitalizados por COVID-19 e que apresentavam sintomas neurológicos tiveram um resultado significativamente pior 6 meses depois [ 63 ]. Embora parte da fadiga mental sentida pelos doentes de longa duração possa ser devida ao stress percebido [ 64 ], a extensão desta incapacidade é diferente de qualquer outra condição médica conhecida.

Apesar das impressões iniciais de que a COVID longa pode se desenvolver apenas em pacientes hospitalizados e intubados, evidências crescentes indicam que a COVID longa pode se desenvolver independentemente da gravidade dos sintomas originais [ 61 , 65 ] e foi considerada o “próximo desastre de saúde” nos EUA [ 66 ]. Até o momento, a duração dos sintomas da COVID longa não é conhecida, mas dados recentes indicam que pode depender da persistência do antígeno [ 67 ] e de respostas imunológicas específicas sustentadas ao SARS-CoV-2 [ 68 ].

Os efeitos neurológicos da COVID-19 podem ser devidos à entrada do SARS-CoV-2 no cérebro, mas as vias desse neurotropismo ainda não estão claras [ 69 , 70 ]. Uma possibilidade é que o vírus atravesse ou danifique a barreira hematoencefálica (BHE) [ 71 ], acompanhado de ruptura da membrana basal, em camundongos transgênicos K18-hACE2 infectados com SARS-CoV-2 [ 72 ]. Descobertas semelhantes foram relatadas independentemente, e também foi demonstrado que o vírus foi detectado em neurônios corticais humanos [ 73 ]. Em outro estudo, um fragmento específico do SARS-CoV-2 foi amplificado a partir de culturas de uma amostra de cérebro de um paciente falecido com COVID-19, e a patologia associada mostrou necrose neuronal e hiperplasia de células gliais [ 74 ]. Alternativamente, o vírus poderia entrar pelo nariz cruzando a interface neural-mucosa do nervo olfatório [ 75 ] e entrar no cérebro através do trato nervoso olfatório [ 76 ]. A entrada viral no cérebro através da via trigeminal gustativa-olfatória, eventualmente comprometendo a BHE, foi relatada recentemente em camundongos veados infectados com SARS-CoV-2 [ 77 ]. É interessante que o sequenciamento de RNA de célula única tenha mostrado que a ACE2 não foi expressa por neurônios sensoriais ou do bulbo olfatórios, mas sim pelo epitélio olfatório e pericitos [ 78 ].

O efeito do SARS-CoV-2 no cérebro também não é bem compreendido. Um artigo mostrou a presença de megacariócitos em capilares corticais que poderiam levar à isquemia cerebral [ 79 ] e eventos cerebrovasculares subsequentes [ 80–82 ]. No relatório de autópsia de uma criança que morreu com COVID-19, houve evidências de atrofia cortical e perda neuronal grave, e os achados foram restritos aos capilares do plexo coroide [ 83 ] . Um artigo recente não documentou nenhum traço molecular de SARS-CoV-2 nos cérebros de pacientes falecidos com COVID-19, mas detectou perturbações do plexo coroide associadas a alterações morfológicas patológicas na microglia [ 84 ]. Além das evidências discutidas acima de danos neuronais devido ao SARS-CoV-2, um artigo relatou que o vírus pode entrar em um organoide cerebral humano 3D e atingir preferencialmente os neurônios, resultando em sua morte [ 85 ]. Tal patologia pode ser explicada pela expressão do receptor ACE2 pelas células gliais e neurônios humanos [ 86 ], exacerbada pela ativação dos sistemas complemento e cinina [ 87 ].

Evidências crescentes indicam o envolvimento de neuroinflamação [ 71 , 88 , 89 ] que pode danificar os vasos sanguíneos cerebrais [ 90 , 91 ], bem como as células cerebrais [ 88 , 92 , 93 ], possivelmente por meio da ativação da microglia [ 94 , 95 ] e dos mastócitos [ 96 ]. Na verdade, a COVID longa pode ser considerada um estado de “autoimunidade cerebral” [ 22 ].

Em resumo, o efeito do SARS-CoV-2 no cérebro pode ser direto por meio de invasão ou indireto por meio de danos às células endoteliais e pericitos ou por meio da ativação de respostas neuroimunes, como foi invocado para complicações neurológicas após o HIV [ 97 ].

Efeitos diretos da proteína Spike

Uma explicação alternativa do efeito do SARS-CoV-2 no SNC pode ser devido aos efeitos diretos da proteína spike. A proteína spike é composta pela subunidade S1 contendo um domínio de ligação ao receptor (RBD) que se liga à ACE2 e a subunidade S2 contendo uma âncora transmembrana que medeia a fusão das membranas das células virais e hospedeiras [ 1 ]. A maioria dos pacientes infectados desenvolve anticorpos que neutralizam a proteína spike em vários graus. Um artigo recente relatou que o sangue de pacientes infectados com SARS-CoV-2 continha, além de anticorpos contra o RBD que eram protetores, também anticorpos contra o domínio N-terminal (NTD) da proteína spike que induziu a conformação aberta do RBD aumentando sua capacidade de ligação e infectividade in vitro usando células cultivadas [ 98 ]. Um estudo mais recente de modelagem molecular usando um anticorpo de um paciente sintomático com COVID-19 concluiu que houve maior ligação do NTD com a variante delta resultando em aumento dependente de anticorpos (ADE) [ 99 ]. Tais interações, onde os anticorpos podem neutralizar um sorotipo, mas são menos potentes na neutralização de outro, são conhecidas por aumentar as chances de ADE para o novo sorotipo [ 100 ]. Embora a ADE permaneça controversa, um artigo recente relatou que anticorpos anti-idiotipo mimetizadores de vírus presentes após a infecção ou após a vacinação podem potencialmente explicar os sintomas da COVID longa [ 101 ]. Essas descobertas podem potencialmente explicar por que aqueles vacinados contra a cepa original do SARS-CoV-2 de Wuhan e então expostos à variante Delta ainda podem ser infectados. Uma explicação alternativa ou adicional pode ser o fato de que a imunidade às vacinas tem diminuído ao longo do tempo [ 102 , 103 ]

Ainda não se sabe se a proteína spike é liberada extracelularmente após o SARS-CoV-2 infectar suas células-alvo. Dada a ausência de infecção do cérebro discutida acima, os achados neuropatológicos podem ser devidos à proteína spike do SARS-CoV-2. A evidência indireta de sua presença no SNC pode ser a detecção de anticorpos anti-SARS-CoV-2 no LCR de duas crianças que morreram com COVID-19 e apresentaram sintomas neuropsiquiátricos subagudos [ 104 ], embora tais anticorpos possam ter cruzado uma BHE rompida. A proteína spike livre pode ter uma série de ações patológicas diretas em diferentes tipos de células (Fig. 1A ). Essas incluem estimulação direta de nervos periféricos [ 105 ] e estimulação da liberação de mediadores pró-inflamatórios e vasoativos [ 106 , 107 ], especialmente o fator de ativação plaquetária (PAF) [ 108 , 109 ].

Figura 1.

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Uma representação diagramática de como a proteína spike do SARS-CoV-2 pode estimular diferentes tipos de células e contribuir coletivamente para a patogênese da COVID-19 prolongada. B Uma representação diagramática de como o SARS-CoV-2 pode atravessar a barreira hematoencefálica (BHE) através de lacunas nas células endoteliais ou como a proteína spike livre pode danificar a integridade da BHE e entrar no cérebro.

Vários artigos relataram o efeito patológico direto da proteína spike por si só (sem fazer parte do coronavírus). Um artigo relatou que a proteína spike poderia danificar o endotélio em um modelo animal [ 110 ], enquanto outro artigo mostrou que o S1 RBD recombinante pode danificar células endoteliais do cérebro de camundongos in vitro, induzindo a degradação de proteínas da junção endotelial, afetando assim a função da barreira endotelial [ 111 ]. Um artigo recente relatou a rápida internalização do S1 RBD e do trímero ativo do spike RBD por células endoteliais microvasculares do cérebro humano cultivadas, seguida por aumento da permeabilidade da transferrina e da dextrana, bem como dano mitocondrial [ 112 ]. Outro artigo recente usando um modelo microfluídico 3D-BBB mostrou que o S1 aumentou a expressão da ACE2 e desencadeou a ativação da RhoA, uma molécula-chave que regula o citoesqueleto endotelial [ 113 ]. No entanto, outro artigo relatou que células epiteliais humanas transfectadas com spike apresentaram aumento de proteínas secretoras e inflamatórias associadas à senescência [ 114 ].

Dois outros artigos relataram que a proteína spike poderia interromper a função de barreira em um modelo in vitro da barreira hematoencefálica (BHE) [ 115 ] e que a proteína S1 pode realmente cruzar a BHE e entrar no cérebro em camundongos [ 116 ] (Fig. 1A ). Usando camundongos transgênicos expressando a proteína sigma humana, foi demonstrado que a infecção intranasal com SARS-CoV-2 induziu rapidamente reatividade semelhante à isquêmica em pericitos cerebrais e a proteína S atingiu o cérebro dos camundongos [ 117 ].

Além do dano direto, a proteína spike parece compartilhar epítopos antigênicos com chaperons moleculares humanos, resultando em autoimunidade contra células endoteliais [ 118 ]. Além disso, um artigo recente mostrou que epítopos spike podem formar complexos heterodiméricos com proteínas gliais humanas selecionadas [ 119 ]. Curiosamente, foi demonstrado que três peptídeos de proteína sigma recombinantes exibiram interações moleculares com acetilcolinesterase e enzimas antioxidantes tanto in silico quanto em polos tad in vivo [ 120 ].

Curiosamente, os sintomas experimentados por pacientes com COVID longa, especialmente disfunção cognitiva [ 121 – 123 ], são semelhantes [ 106 ] aos presentes em pacientes com síndrome de ativação de mastócitos (MCAS) [ 124 , 125 ], nos quais os mastócitos podem ser estimulados por gatilhos ambientais e de estresse [ 126 ], incluindo vírus [ 127 ] como o SARS-CoV-2 [ 107 , 128 ]. Os mastócitos estão localizados perivascularmente em estreita proximidade com os neurônios, especialmente no hipotálamo [ 129 , 130 ], onde interações funcionais entre mastócitos e neurônios foram documentadas [ 130 , 131 ]. Os mastócitos também interagem com a microglia [ 132 ] levando à sua ativação [ 133 ] e neuroinflamação [ 134 ].

A ligação do SARS-CoV-2 pode não se limitar ao receptor ACE2. Novas evidências indicam que a proteína spike também se liga a moléculas de sulfato de heparana (HS) expressas na superfície das células-alvo, com variantes mutantes tendo maior afinidade de ligação ao HS [ 135 ]. Essa ligação pode ser devido ao fato de que a proteína spike do SARS-CoV-2 contém quatro resíduos carregados positivamente a mais e cinco resíduos carregados negativamente a menos do que o SARS-CoV, aumentando assim a afinidade de ligação do SARS-CoV-2 ao HS [ 136 ]. Aparentemente, a ligação ao HS permite que o vírus alcance o receptor ACE2, e a porção RBD da proteína spike pode envolver tanto o HS quanto o ACE2 sem dissociação de um ou outro ligante [ 137 ]. A subunidade S1 também pode se ligar à glicoproteína de superfície neuropilina-1 (NRP-1), aumentando assim a infectividade, mas também desregulando a angiogênese, as respostas imunológicas e o desenvolvimento neuronal [ 138 , 139 ]. Diferentes variantes do coronavírus desenvolveram interações eletrostáticas mais eficientes para permitir que se liguem ao receptor ACE2 [ 140 ]. O SARS-CoV-2 também parece ser “pré-ativado” pela proproteína convertase furina, contornando assim as proteases das células alvo para entrada [ 141 ].

O SARS-CoV-2 pode causar danos adicionais ao ativar receptores Toll-like (TLRs), especialmente o TLR2, levando à secreção de citocinas pró-inflamatórias independentes da entrada viral [ 142 , 143 ]. Essas moléculas imunomediadoras podem contribuir para os sintomas neurológicos [ 144 ] como resultado ou em adição à ação da proteína spike. Além disso, a ativação do TLR4 aumenta a expressão do ACE2 [ 145 ], aumentando ainda mais a infectividade viral em um ciclo autócrino. A ativação dos TLRs pode envolver não apenas a ativação dos inflamossomos [ 146 ], mas também a ativação do complexo alvo mamífero da rapamicina (mTOR) [ 147 , 148 ], que é invocado na patogênese de muitas doenças neuropsiquiátricas [ 149 ] (Fig. 2 ). Níveis aumentados de uma série de citocinas pró-inflamatórias foram detectados no LCR de pacientes com COVID-19 [ 150 ], especialmente IL-6 [ 150 , 151 ]. De fato, o uso de um anticorpo anti-IL-6 ou anticorpo receptor de IL-6 reduziu a lesão neuronal em um modelo de camundongo, acompanhada por inflamação e morte neuronal não relacionada à hipóxia [ 152 ]. A integração dos níveis séricos de IL-6 e proteína de ligação à heparina demonstrou ter valor preditivo significativo para a gravidade da COVID-19 [ 153 ].

Figura 2.

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Representação diagramática de como a proteína spike do SARS-CoV-2 pode estimular células endoteliais, mastócitos, células microgliais e neurônios, primeiro ligando-se ao receptor ACE2, coestimulado pela ligação ao sulfato de heparina, e então atuado por uma serina protease antes de entrar no núcleo. O SARS-CoV-2 também pode estimular receptores Toll-like (TLRs) e levar à síntese e liberação de citocinas pró-inflamatórias por meio da ativação dos inflamossomos e/ou mTOR. O diagrama também mostra os alvos das ações inibitórias da luteolina, metoxiluteolina e quercetina (linha verde), que podem ser usadas para prevenir ou tratar o desenvolvimento da COVID-19 prolongada.

Um artigo recente relatou a clonagem e a expressão de 26 das 29 proteínas codificadas pelo genoma do SARS-CoV-2 e demonstrou que a maioria das proteínas, especialmente as proteínas não estruturais (NSP) 2, 5 e 7, induziram alterações significativas na permeabilidade endotelial [ 154 ]. Essas descobertas sugerem que proteínas associadas ao SARS-CoV-2, além da proteína spike, podem contribuir para efeitos patológicos por si só, sequencialmente ou sinergicamente com a proteína sigma estrutural.

Por fim, um artigo recente analisou a expressão fetal humana de seis diferentes “interatores” da proteína S e mostrou expressão fraca de ACE2 e TMPRSS2, mas alta expressão de furina com pico de expressão 12–26 semanas após a concepção; além disso, usando conjuntos de dados de sequenciamento de RNA de célula única disponíveis publicamente, foi demonstrado que esses interatores mostraram maior coexpressão com neurônios [ 155 ]. Essa descoberta indica que a proteína spike pode afetar adversamente o cérebro em desenvolvimento e potencialmente levar a complicações neurológicas em neonatos de mães infectadas [ 156 ], incluindo transtorno do espectro autista [ 157 ].

Discussão

Uma questão importante não abordada, especialmente com relação à patogênese da COVID longa, é se a proteína spike que entra no cérebro ou é expressa em neurônios e células gliais pode ativar a microglia diretamente ou por meio da estimulação de mastócitos, levando à neuroinflamação [ 158 ]. Esse processo patogênico prosseguiria sem impedimentos na ausência de quaisquer anticorpos neutralizantes, uma vez que eles não cruzam a BHE, contribuindo assim para a patogênese da COVID longa. Além disso, esse dano neurocognitivo induzido pela proteína spike pode ser pior em populações vulneráveis, como aquelas com comprometimento cognitivo mínimo [ 159 ] ou outras que sofrem de lesão cerebral traumática [ 160 ].

Atualmente, não há produtos biológicos que possam bloquear a ligação do SARS-CoV-2 ao(s) seu(s) receptor(es). Certos produtos biológicos destinados a bloquear a IL-6 [ 161 ] ou a IL-1 [ 162 ] foram relatados como capazes de melhorar o estado clínico de pacientes com COVID-19. No entanto, uma meta-análise de ensaios clínicos usando antagonistas da IL-6 como um complemento ao tratamento usual não reduziu o risco de acidente vascular cerebral [ 163 ], e um recente estudo duplo-cego, randomizado e controlado por placebo não mostrou benefício de um bloqueador da IL-6 [ 164 ]. Esta conclusão pode não ser surpreendente, pois esses anticorpos humanizados provavelmente não cruzarão a BHE, a menos que ela já tenha sido interrompida. É interessante que uma fonte principal de IL-6 sejam os mastócitos [ 165 – 167 ], que foram relatados como secretores após estimulação com IL-1 [ 168 ] e estresse agudo [ 169 ]. Além disso, a IL-6 pode ser constitutivamente liberada de mastócitos humanos portadores da mutação D816V-KIT [ 170 ] e atuar nos mastócitos de forma autócrina para estimular sua proliferação [ 171 ].

Este manuscrito não tenta revisar e discutir todos os possíveis medicamentos, produtos biológicos ou moléculas naturais que podem interferir na ligação do SARS-CoC-2 e seus efeitos nas células-alvo. Em vez disso, ele se concentra em certas moléculas naturais para as quais há evidências básicas e clínicas suficientes apoiando sua possível utilidade, tanto na prevenção quanto no tratamento, especialmente na COVID longa. Várias revisões recentes discutiram o uso potencial de moléculas naturais nessa capacidade [ 172 – 174 ]. Alguns estudos de simulação e in vitro relataram o benefício potencial de pequenas moléculas encontradas no Ginkgo biloba , como o flavonoide quercetina discutido posteriormente. Por exemplo, extratos das folhas de Ginkgo biloba foram identificados como inibidores potenciais do SARS-CoV-23CL(pro) usando triagem em larga escala [ 175 ]. Outro extrato de Ginkgo biloba foi relatado como bloqueador de espécies reativas de oxigênio induzidas por TNFα de células endoteliais aórticas humanas [ 176 ]. O extrato de Ginkgo biloba EGb 761 foi benéfico no transtorno de ansiedade generalizada [ 177 ] e na demência [ 178 ], ações que podem ser úteis para os aspectos neuropsiquiátricos da COVID longa. O ácido ginkgolico (GA) demonstrou inibir a fusão e a síntese de proteínas virais [ 179 ]. Outros estudos mostraram que as catequinas do chá verde podem ser úteis na COVID-19 [ 180 , 181 ], especialmente contra a entrada do SARS-CoV-2 [ 182 ]. O sulforafano do extrato de brócolis inibiu a expressão de IL-6 e IL-8 induzida pela proteína spike do SARS-CoV-2 em células epiteliais brônquicas [ 183 ].

Certos flavonoides naturais [ 184 ] foram propostos como profilaxia ou tratamento contra COVID-19 [ 185 – 189 ]. Esses flavonoides são encontrados em plantas verdes e sementes e possuem potentes propriedades antioxidantes, antiinflamatórias e citoprotetoras [ 184 ]. No entanto, seu consumo como parte da dieta não fornece níveis sistêmicos suficientes. No entanto, há uma série de fontes de pureza de grau farmacêutico (> 98%) usando diferentes biomassas, como Citrus limon , Cynara cardunculus (alcachofra), orégano e Saphora japonicum .

Em particular, uma série de estudos usando abordagens in silico identificaram o flavonol quercetina e a flavona estruturalmente relacionada luteolina como potenciais bloqueadores fortes de RBD [ 190 – 192 ]. A luteolina e alguns de seus análogos metilados têm uma série de ações benéficas com relação à COVID longa: amplas propriedades antivirais [ 193 – 195 ], inibição da entrada do coronavírus [ 127 , 196 , 197 ] e inibição da serina protease necessária para o processamento da proteína spike [ 198 , 199 ]. Além disso, a luteolina inibe a ativação da microglia [ 200 – 203 ] e dos mastócitos [ 204 , 205 ] por meio da inibição das vias de sinalização envolvendo o inflamossomo [ 206 , 207 ] e mTOR (Fig. 2 ) nos mastócitos [ 205 ] e na microglia [ 203 ]. O novo análogo estrutural da luteolina, tetrametoxiluteolina (metoxiluteolina), é um inibidor ainda mais potente do que a luteolina [ 203 – 206 ].

Especialmente no que diz respeito à COVID longa, a luteolina pode prevenir a neuroinflamação [ 208 – 211 ], é neuroprotetora [ 208 , 210 , 212 , 213 ] e reduz a disfunção cognitiva [ 214 – 218 ], especialmente a névoa cerebral [ 58 , 60 , 62 ].

A quercetina foi discutida em alguns estudos recentes [ 219 , 220 ], incluindo um estudo clínico aberto mostrando boa tolerabilidade e benefício [ 221 ]. Um estudo duplo-cego, controlado por placebo e randomizado usando uma preparação lipossomal de luteolina (PureLut) em pacientes com COVID longa está em andamento. A combinação de quercetina com luteolina pode fornecer benefícios adicionais, especialmente quando formulada em óleo de bagaço de oliva (FibroProtek) que aumenta a absorção oral, que de outra forma é bastante limitada (<10%) [ 222 ]. Além disso, o óleo de bagaço de oliva fornece antiviral adicional [ 223 ] e anti-inflamatório [ 224 ]. Essas preparações lipossomais estão disponíveis [ 222 ] e foram usadas com sucesso em ensaios clínicos piloto [ 225 ] e reduziram os sintomas neuropsiquiátricos e os níveis séricos de IL-6 associados [ 226 ].

Conclusão

Estudos adicionais são urgentemente necessários para abordar a neuropatogênese da infecção por SARS-CoV-2 [ 227 , 228 ] ou os efeitos de longo prazo da COVID-19, especialmente no cérebro [ 229 ]. As vacinas contra a COVID têm sido extremamente úteis [ 230 – 232 ], mas houve relatos de complicações neurológicas raras, incluindo síndrome de Guillain-Barré e paralisia de Bell [ 233 ]. Isso pode estar relacionado à descoberta recente de que a proteína spike expressa em resposta às vacinas de mRNA foi detectada na circulação logo 1 dia após a vacinação e se tornou indetectável no dia 14 [ 234 ]. Portanto, devemos tentar limitar ou prevenir os efeitos prejudiciais relacionados à spike, especialmente no cérebro e sua contribuição potencial para o desenvolvimento da COVID longa.

Contribuição do autor

Autor único

Disponibilidade de dados e materiais

Não aplicável

Declarações

Aprovação Ética

Não aplicável

Consentimento para Participar

Não aplicável

Consentimento para Publicação

Não aplicável

Interesses Conflitantes

O autor é diretor científico da Algonot LLC, que desenvolve suplementos alimentares contendo flavonoides.

Pesquisa envolvendo participantes humanos e/ou animais

Não aplicável

Consentimento Informado

Não aplicável

Notas de rodapé

Nota do editor

A Springer Nature permanece neutra em relação a reivindicações jurisdicionais em mapas publicados e afiliações institucionais.

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Fonte: https://pmc-ncbi-nlm-nih-gov.translate.goog/articles/PMC8757925/?_x_tr_sl=en&_x_tr_tl=pt&_x_tr_hl=pt&_x_tr_pto=rq#:~:text=Resumo,%2C%20conhecidos%20como%20COVID%2D19.